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失智症的疫苗和抗體治療的發展
2010/03/10 傅中玲 醫師
 
台北榮總神經內科

  和西方國家相同,台灣的失智症社區研究發現阿茲海默氏症是最常見的一種類型。阿茲海默氏症最主要的病理變化是類澱粉斑(neurotic amyloid plaque)和含高度磷酸化tau 蛋白的神經纖維纏結(neurofibrillary tangles)。自1907年首次確認阿茲海默氏症病人的病理變化中有類澱粉斑之存在,1992年 Hardy JA等提出  amyloid cascade假說,確認類澱粉斑主要是因乙型類澱粉質(amyloid β,Aβ) 於神經細胞外聚集沉積所致。乙型類澱粉質乃因細胞內類澱粉質先驅蛋白質(amyloid precursor protein,APP)經三種蛋白質分解酵素(α-、β-、γ-secretase) 的切割,形成不同長度的Aβ胜肽片段。這個過程有兩種不同的路徑,一種是由α-分泌酵素(α-secretase)來催化,會使「乙型類澱粉質」生成於細胞之外,不會累積在細胞內,所以對細胞無害;另一種則是由β及γ-分泌酵素(β,γ-secretase)來催化,得到Aβ胜肽片段-40或Aβ胜肽片段-42(經  γ-分泌酵素代謝產生)。這些Aβ胜肽片段會聚集形成oligomers,再聚集形成amyloid fibrils,最後在細胞外聚集形成類澱粉沉澱。這些胜肽片段會影響神經元的功能。

  針對以上對於阿茲海默氏症病理機轉的了解,科學家們發展出了兩套的免疫治療方式。一是主動免疫,另一是被動免疫。

(1). 主動免疫

  1999年Schenk 發現將人類Aβ胜肽片段-42(AN-1792)打入基因轉植老鼠可以產生高濃度的抗體來消除Aβ胜肽,此稱為主動免疫。2001年開始進行此項人體試驗,最初phase 1試驗報告顯示接受注射的病人可產生不同程度的抗體,也可以清除類澱粉斑。但是一年後進入phase 2試驗時,298位接受AN1792注射的病人有18位(6%)產生腦炎,而74位接受安慰劑注射的病人則沒有此反應。產生發炎的原因並未確定,但是Aβ胜肽的抗體濃度與病人發炎症狀並無關聯。於英國參與Phase 1研究的80位病人追蹤6年後,結果於2008年公佈。如動物實驗所顯示,接受AN-1792注射的病人較安慰劑組的病人Aβ胜肽較低,且抗體濃度越高的病人,類澱粉斑的移除越多。但是很意外的,治療組和安慰劑組的病人不論是臨床認知功能或是存活率,二者都是相當,即使是高濃度抗體的病人也不例外。

(2). 被動免疫

  目前仍有多項有關失智症免疫療法的藥物正在或即將進行藥物試驗。其中AAB-001 (bapineuzumab)是屬於被動免疫,也就是將抗體注射入體內。根據惠氏和Elan藥廠2008年所公佈的phase 2 報告顯示234位阿茲海默氏症患者經過18個月的治療後發現認知功能並無改善,於分組分析時發現,具有APOE4基因的病人不僅沒效,且副作用(血管性腦水腫)較多。不具APOE4基因的病人則是有效。目前此藥已進入phase 3藥物試驗。禮來藥廠的solanezumab也已進入phase 3藥物試驗,。

  和阿茲海默氏症戰鬥的過程是很艱辛的,它仍有許多不解之謎,我們需要更了解此病的機轉,發展更佳的藥物。有時病人或家屬會問為何我要當白老鼠?事實上目前我們所有使用的藥物都是前人辛苦實驗才確定有效給我們用的。今天我們如果不投入藥物試驗,以後我們的下一代就不會知道藥物是否有效,因此參加藥物試驗另一個目的是為了拯救下一代。在此也很感謝所有以前參加藥物實驗,幫助醫學進展的偉大病人們。
 
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